近日，由中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院“筑峰人才工程”第三層次教授、海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室成員邵長(zhǎng)倫教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)與先正達(dá)等單位合作，在國(guó)際天然產(chǎn)物頂尖期刊NaturalProductReports(《天然產(chǎn)物報(bào)告》)上在線發(fā)表了題為“Trendsofantimalarialmarinenaturalproducts:progresses,challengesandopportunities”（《抗瘧海洋天然產(chǎn)物的趨勢(shì)：進(jìn)展、挑戰(zhàn)和機(jī)遇》）的綜述性文章。

瘧疾在世界范圍內(nèi)仍然是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2020全球瘧疾報(bào)告》顯示，2019年全球報(bào)告2.29億例瘧疾病例，逾40.9萬人死于瘧疾。過去30年中，已經(jīng)有一批抗瘧藥物進(jìn)入臨床研發(fā)階段并取得突破（圖1）。以青蒿素為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)用（ACT）療法，仍是治療惡性和重癥瘧疾的一線療法。遺憾的是，近年來，新的耐藥性瘧原蟲逐漸蔓延開來。特別是，ACT療法在東南亞和非洲地區(qū)治療失敗的病例越來越多。因此，充分挖掘和利用新型海洋天然產(chǎn)物，逐漸成為抗瘧新藥研發(fā)的重要途徑之一。

圖1：國(guó)際抗瘧藥物研發(fā)歷程

由于獨(dú)特的生態(tài)環(huán)境特點(diǎn)，海洋來源的天然產(chǎn)物大多具有新穎的結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性。本研究聚焦于“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)戰(zhàn)略，在國(guó)際上首次全面系統(tǒng)地總結(jié)了，1972年到2021年期間報(bào)道的361個(gè)海洋來源重要抗瘧海洋天然產(chǎn)物。選取其中60個(gè)最具代表性的候選藥物分子，圍繞其構(gòu)效關(guān)系、作用靶點(diǎn)、類藥性質(zhì)及開發(fā)潛力等方面進(jìn)行重點(diǎn)介紹和闡釋，同時(shí)深入調(diào)研了107個(gè)臨床證明或潛在的抗瘧靶點(diǎn)及其在相關(guān)靶蛋白中的亞細(xì)胞位置（圖2）。針對(duì)抗瘧海洋天然產(chǎn)物的系統(tǒng)梳理和總結(jié)，將為原創(chuàng)性抗瘧藥物的研發(fā)提供重要指導(dǎo)與借鑒作用。


圖2：新型抗瘧藥物先導(dǎo)化合物在瘧原蟲中的作用靶點(diǎn)示意圖

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合前期研究基礎(chǔ)，從以下四方面提出了開發(fā)新穎抗瘧海洋藥物的初步建議：一、借鑒已上市抗瘧藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對(duì)抗瘧活性海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造與優(yōu)化；二、以抗瘧活性的海洋天然產(chǎn)物為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合臨床藥物靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)；三、采用活性海洋天然產(chǎn)物與抗瘧臨床藥物聯(lián)合開發(fā)策略；四、發(fā)現(xiàn)新穎骨架海洋天然產(chǎn)物，為原創(chuàng)抗瘧新藥的研發(fā)提供便利條件（圖3a）。近年來，邵長(zhǎng)倫教授研究團(tuán)隊(duì)與美國(guó)、巴拿馬和英國(guó)的合作者在海洋來源抗瘧藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化方面取得了系列研究成果（Mar.LifeSci.Technol.2022,4,88;J.Nat.Prod.2021,84,1434;J.Nat.Prod.2018,81,211;Sci.Rep.2017,7,11822；J.Org.Chem.2015,80,7849）,為抗瘧海洋藥物先導(dǎo)化合物開發(fā)提供了具有前景的實(shí)體分子（圖3b）。


圖3a：新型抗瘧藥物研發(fā)策略圖3b：研究團(tuán)隊(duì)近年來發(fā)現(xiàn)的代表性抗瘧先導(dǎo)化合物

中國(guó)海洋大學(xué)為第一通訊單位，邵長(zhǎng)倫教授與先正達(dá)顧玉誠(chéng)博士為共同通訊作者，醫(yī)藥學(xué)院博士生海洋和本科生蔡子沐為共同第一作者，王長(zhǎng)云教授、魏美燕副教授和碩士生李鵬杰為研究的共同作者。相關(guān)工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金、國(guó)家實(shí)驗(yàn)室鰲山人才、山東省杰出青年基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)、泰山學(xué)者青年專家和先正達(dá)博士生獎(jiǎng)學(xué)金等項(xiàng)目基金的資助。

通訊員：蔡超

文章鏈接：https://pubs.網(wǎng)址未加載/en/content/articlepdf/2022/np/d1np00075f