10月5日，美國化學會旗艦會刊JournaloftheAmericanChemicalSociety在線發(fā)表了中國海洋大學功能分子合成與應用研究中心、海洋藥物教育部重點實驗室徐濤課題組關于海洋來源抗瘧天然產(chǎn)物全合成的最新研究成果《天然產(chǎn)物()-CaulamidineD和()-IsocaulamidineD的首次不對稱全合成及其絕對構型修訂》（EnantioselectiveTotalSynthesesof()-CaulamidineDand()-IsocaulamidineDandTheirAbsoluteConfigurationReassignment）。

圖1.深海苔蘚蟲和海鞘中分離獲得CaulamidinesA&IsocaulamidinesB~D

海洋生物對于海水中鹵素（Cl,Br,I）的利用是其區(qū)別于陸生生物的“特殊技能”。含有鹵素“點綴”的天然分子，特別是含Br和I的天然產(chǎn)物是其海洋來源的重要特征。鹵素是海洋生物用來“調(diào)整”其多用途次級代謝產(chǎn)物的一種獨特的策略，通常會導致次級代謝產(chǎn)物生物活性的改變。引入鹵素不可避免地增加了天然產(chǎn)物結構的復雜性和化學鑒定的難度。多鹵化生物堿CaulamidinesB-D和IsocaulamidinesB-D是由Gustafson小組從帕勞群島附近的海鞘Polyandrocarpasp.中分離得到的系列含Cl和Br的生物堿。研究表明，這些天然產(chǎn)物在NCI-60細胞篩選中表現(xiàn)出中等細胞毒性，其同系物CaulamidinesA和B則表現(xiàn)出了對于氯喹耐藥型瘧原蟲的抑制活性，其前所未有的分子結構和優(yōu)良的生物活性，使(iso)caulamidines類化合物成為潛在的抗瘧原蟲藥物先導化合物，引起了化學合成和新藥研發(fā)領域科研人員的廣泛關注。

徐濤課題組以簡單的原料色醇衍生物為初始原料，經(jīng)過一步不對稱的Meerwein-Eschenmoser-Clasien重排反應（MECR）獲得關鍵中間體，并通過Red-Al介導的環(huán)化關環(huán)構建A-B-C并環(huán)體系。接下來將側鏈OTIPS轉(zhuǎn)化為醛基，并在醛基α位引入手性氯原子，得到串聯(lián)環(huán)化的前體。隨后通過鐵粉氯化銨的條件進行硝基還原，同時進行6-exo-dig/6-exo-tet氨基/氰基串聯(lián)環(huán)化反應一步構建上側D-E-F并環(huán)環(huán)系。從而成功構建出6/5/6/6/6/6六環(huán)骨架，最后在碘甲烷的作用下，順利得到海洋天然產(chǎn)物()-CaulamidineD和()-IsocaulamidineD。


圖2.CaulamidineD和IsocaulamidineD的逆合成分析與結構修訂

研究成果首次完成了()-CaulamidineD及其同系物()-IsocaulamidineD的對映選擇性全合成，并基于X射線晶體學檢測重新確定了它們的絕對構型。在核磁共振數(shù)據(jù)對比時發(fā)現(xiàn)，天然樣品的CaulamidineD和IsocaulamidineD實際上是TFA鹽的形式存在。通過徐濤課題組開發(fā)的統(tǒng)一的合成策略，僅需16步（最長線性步驟）即可同時合成天然產(chǎn)物5和6。關鍵反應包括：開發(fā)和應用不對稱Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排，構建鍵C10、C23連續(xù)立體中心；提出并實踐了6-exo-dig/6-exo-tet胺基/氰基串聯(lián)環(huán)化策略。值得強調(diào)的是，徐濤教授開發(fā)的反應路線具有可規(guī)?；苽涞木薮髢?yōu)勢，為該家族天然產(chǎn)物的大量制備提供了高效途徑，這也是基于化學合成解決海洋藥物“藥源”瓶頸的典型例子之一。

研究成果的第一完成單位是中國海洋大學醫(yī)藥學院，通訊作者徐濤教授是中國海洋大學“筑峰”三層次教授，入選國家海外高層次人才引進計劃，是國家優(yōu)青和山東省杰出青年基金獲得者、首批泰山學者青年專家和海洋國家實驗室“鰲山人才”優(yōu)秀青年學者。文章第一作者是醫(yī)藥學院博士生于海勇。該工作得到了國家自然科學基金項目，以及山東省杰出青年基金和學校杰青培育計劃等經(jīng)費的大力支持

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